Dédoublement enzymatique de quelques molécules mono-fonctionnelles: Optimisation et valorisation.

Dans ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à la mise aux points de procédés biocatalytiques propres pour accéder aux molécules bioactives énantiomériquement enrichies ou pures dans un cadre d’une approche éco-compatible. Pour ce faire, nous avons choisis le mode de dédoublement cinétique par acylation enzymatique des molécules mono fonctionnalisées d’une haute valeur ajoutée, en l’occurrence, des acides α-arylpropioniques (Profènes), des acides carboxyliques gras, le 1-phényléthanol et le 1-phényléthanamine, et ce, en examinant l’influence de divers paramètres pouvant moduler la sélectivité et la réactivité de quelques lipases d’une large application industrielle et commercialement disponibles. Dans un premier volet, nous avons optimisé la réaction de dédoublement cinétique par amidation de l’ibuprofène catalysée par la CAL-B. Les amides: (R)-2-(4-isobutylphényl)-N-(4-(trifluorométhyl)phényl) propanamide(1-A1), (R)-N-(4-Iodophényl)-2-(4-isobutylphényl) propan-amide (1-A3) et (R)-2-(4-Isobutylphényl)-N-phénylpropanamide (1-A5) sont obtenus avec des excès énantiomériques de : 97,3% ; 90,5% et 90,8%, à des conversions qui ne dépassent pas 7%, en utilisant le toluène comme solvant organique. En replaçant ce dernier par l’heptane une augmentation importante du taux de conversion sans aucune énantiosélectivité a été enregistrée. Cela a révélé une voie pertinente de synthèse d’amides facile, éco-compatible avec une économie d’atome optimale. Parmi les amides synthétisés, au moins 14 sont rapportés pour la première fois à partir de l’ibuprofène, du ketoprofène, du flurbiprofène, de l’acide 2-phénoxypropionique et de la L-Boc-proline et d’anilines. Deux structures sont déterminées par diffraction RX. Dans un deuxième volet, nous avons appliqué la réaction de dédoublement cinétique par O-Acylation et N-acylation du 1-phényléthanol et du 1-phényléthanamine en utilisant des acides carboxyliques ayant une longueur de chaine carbonée entre C1 : C14. Des esters gras et leurs analogues amides sont obtenus énantiomériquement purs (ee(R)>99%), et ce, en modulant la nature de l’enzyme et celle du solvant organique utilisé. Mots clés : Dédoublement cinétique enzymatique, N-Acylation, O-acylation, anti-inflamatoires non stéroïdiens, acides carboxylique gras, esters et amides à haute valeur ajoutée, Chimie éco-compatible.

Étude de la résolution cinétique de molécules d’intérêt pharmacologique par alcoolyse et aminolyse enzymatiques : Influence de quelques paramètres

Le développement de méthodes durables, simples et efficaces pour la conception de molécules chirales est un impératif majeur de la chimie contemporaine. Une des méthodes les plus attrayantes pour accéder aux molécules énantiopures est le dédoublement cinétique avec les lipases comme biocatalyseurs puissants d’une chimie douce. Ces travaux développent la synthèse énantiosélective de briques moléculaires d’intérêt pharmacologique bien connus, les arylalkyl esters et les acides 2-arylpropioniques. Nous avons étudié quelques paramètres susceptibles de moduler la réactivité et la sélectivité des lipases lors des réactions de dédoublement cinétique. Dans un premier volet, nous avons étudié deux réactions de déacylation hautement énantiosélectives catalysées par la CAL-B d’une série d’acétates benzyliques secondaires dans un milieu non-aqueux : la première en utilisant l’alcoolyse et la seconde l’aminolyse. Un effet important de la nature du nucléophile est mis en évidence. C’est un facteur décisif qui oriente la performance lipasique. Les alcools produits et les acétates résiduels sont obtenus avec des ee > 99% à une conversion de C = 50% dans la majorité des cas. Le profil cinétique de quatre réactions de dédoublement cinétique catalysées par la CAL-B est élaboré: deux réactions de transestérification (alcoolyse et acylation), une réaction d’hydrolyse alcaline, et une déacylation en présence de la triéthylamine. Nous avons pu mettre en évidence la présence d’une réaction d’hydrolyse parallèle hautement énantiosélective, qui dépend de la force du nucléophile utilisé. Dans le second volet nous avons mis en œuvre des dédoublements cinétiques catalysés par la CAL-B de quelques acides carboxyliques chiraux, de la famille des profènes, par des amines achirales et des amines chirales par des donneurs d’acyle achiraux. De bonnes conversions sont obtenues avec les acides carboxyliques et leurs esters correspondant, mais avec de faibles sélectivités (22 ≤ C ≤ 100 et 1 ≤ E ≤ 5). Tandis qu’avec les amines chirales, des résultats intéressants ont été obtenus avec la pentan-2-amine en utilisant l’acétate d’éthyle comme donneur d’acyle, et la phényléthanamine avec l’acide laurique, d’où les énantiomères amides sont obtenus optiquement purs. Mots clés : Dédoublement cinétique énantiosélectif, Lipase, CAL-B, Alcoolyse, Aminolyse, Acylation/Déacylation, Arylalkylcarbinols, Amines primaires, acides carboxyliques.