Développement des minigranules gastro-rétentifs flottants de vildaglyptine: étude des paramètres de formulation

The present research aimed to develop and evaluate a gastro-retentive floating solid oral dosage system containing vildagliptin, a highly water-soluble antidiabetic drug. The study focused on optimizing buoyancy properties and controlling drug release kinetics in order to improve the in vitro biopharmaceutical performance of the formulation. The experimental work was structured into two main parts. In the first part, the effect of lipid excipients on the floating behavior and drug release profile of vildagliptin granules was investigated using Gélucire® 43/01 and Gélucire® 37/02 as sole carriers at various concentrations. In vitro evaluation demonstrated that drug release kinetics were dependent on both the type and concentration of the lipid carrier. Drug release was more effectively retarded with Gélucire® 43/01 compared to Gélucire® 37/02, and the release rate decreased as the proportion of lipid increased. Formulations containing only lipid excipients exhibited improved buoyancy characteristics, with the percentage of floating granules and total floating duration (exceeding 12 hours) increasing proportionally with lipid content, while floating lag time decreased. Optimal floating properties were achieved at lipid concentrations of 60% and 66.66% (w/w), corresponding to drug-to-excipient ratios of 1:1.5 and 1:2, respectively. Among these formulations, formulation A3, containing 66.66% Gélucire® 43/01, demonstrated the most favorable sustained-release profile, achieving 79.29% drug release within 8 hours. The second part of the study evaluated the combined effect of the lipid carrier with various polymers (PVP K30, PVP K90, HPMC 15M, and ethylcellulose) to further optimize drug release. Dissolution studies revealed that HPMC 15M was insufficient to significantly delay vildagliptin release. The incorporation of ethylcellulose into Gélucire® 43/01 maintained satisfactory floating properties and slightly improved the release profile compared to lipid-only formulations. To further enhance the in vitro biopharmaceutical behavior, PVP K30 and PVP K90 were incorporated at 5% concentration in combination with Gélucire® 43/01. Formulations A4 and A5 exhibited excellent buoyancy rates (99% and 100%, respectively). Formulation A5, containing 5% PVP K90, showed the most prolonged release behavior, with 82.21% of the drug released after 8 hours. Kinetic modeling of the in vitro dissolution data, performed using DDSolver software (Excel-based), indicated that drug release from formulation A5 followed the Hixson–Crowell model, suggesting a release mechanism governed by surface erosion and changes in particle geometry. In conclusion, Gélucire® 43/01 proved to be an effective lipid carrier for the development of gastro-retentive floating systems intended for highly water-soluble drugs such as vildagliptin. The incorporation of PVP K90 further optimized sustained drug release while preserving excellent buoyancy properties. These findings support the potential of lipid-based floating systems as a promising strategy for controlled oral drug delivery.

Développement de minigranules flottants de chlorhydrate de metformine : étude des paramètres de formulation

The aim of this research was to develop and evaluate a gastro-retentive floating solid oral delivery system designed to optimize the biopharmaceutical performance of metformin hydrochloride (MTH), a first-line antidiabetic drug widely used in the management of type 2 diabetes. Due to its absorption window limited to the upper gastrointestinal tract and its relatively short half-life, the development of a gastro-retentive sustained-release formulation represents a rational strategy to improve its therapeutic efficacy. Floating granules were prepared using a thermogranulation technique and evaluated in vitro for buoyancy properties and dissolution kinetics in acidic medium (0.1 N HCl). The experimental work was structured into two complementary parts. In the first part, granules were prepared by thermal fusion of a lipid excipient (Compritol® 888) combined with hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) of different viscosity grades (4M, 15M, and 100M) and concentrations (10%, 20%, and 30%). Although prolonged drug release was not significantly achieved in acidic medium, the release kinetics were strongly influenced by both the viscosity grade and concentration of HPMC. The second part involved a comparative evaluation of different lipid carriers (Compritol® 888, stearic acid, and Gélucire® 43/01) incorporated at drug-to-lipid ratios of 1:3 and 1:4. All formulations exhibited excellent floating properties, characterized by immediate buoyancy, total floating duration exceeding 12 hours, and structural integrity. However, dissolution studies indicated that Compritol® 888 and stearic acid did not provide satisfactory sustained release. Conversely, formulations containing Gélucire® 43/01 demonstrated concentration-dependent prolonged drug release. Formulation G4 (80% Gélucire® 43/01) achieved 70.97% release within 8 hours. The addition of ethylcellulose (5% and 10%) preserved buoyancy without significantly modifying the dissolution profile. The incorporation of 10% PVP K30 (formulation G8) further enhanced sustained release, reaching 80% drug release after 8 hours, following zero-order kinetics. Physicochemical characterization by infrared spectroscopy and differential thermal analysis confirmed the absence of drug–excipient interactions and the structural stability of metformin hydrochloride within the optimized formulation. Overall, this study demonstrates the relevance of gastro-retentive floating systems as an effective strategy to improve the biopharmaceutical performance of metformin hydrochloride and supports their potential application in sustained-release oral drug delivery.

Amélioration de la solubilité et de la dissolution du kétoprofène par la technique de dispersion solide

This work aimed to enhance the solubility and dissolution rate of ketoprofen through the development of binary and ternary solid dispersion systems prepared by the fusion method. PEG 4000 and poloxamer 188 were employed as hydrophilic carriers, either individually or in combination. Binary solid dispersions were formulated at different carrier proportions (20%, 40%, 60%, and 80% w/w), while the ternary dispersion was prepared at a 1:1:1 ratio (ketoprofen: PEG 4000: poloxamer 188). The formulations were evaluated through dissolution studies in two biorelevant media (0.1 N HCl pH 1.2 and phosphate buffer pH 6.8), solubility testing, and physicochemical characterization using DSC and FT-IR analyses. The results demonstrated a significant improvement in ketoprofen solubility and dissolution profiles for all solid dispersions compared to the pure drug. The influence of carrier proportion on dissolution kinetics was clearly established. Formulation DS4’ (20% ketoprofen – 80% poloxamer 188) exhibited the best performance, achieving over 83% drug release within 15 minutes in both media and nearly complete dissolution after 30 minutes. The ternary solid dispersion also showed marked enhancement in dissolution behavior. Compared with the commercial product Evofenid 100 mg, the optimized formulations demonstrated superior dissolution efficiency. DSC and FT-IR analyses confirmed the absence of chemical interaction between ketoprofen and the hydrophilic carriers, as well as the amorphous state of the drug within the solid dispersions, which accounts for the improved dissolution performance

Premières étapes de développement de minigranules flottants de chlorhydrate de metformine

L’objectif de la présente étude était de formuler et d’évaluer le comportement biopharmaceutique d’une forme orale solide flottante à visée gastro-rétentive contenant un antidiabétique oral, le chlorhydrate de Metformine. Dans cette perspective, des minigranules flottants ont été élaborés par la technique de thermo-fusion à partir d’un corps gras (acide stéarique ou dibéhénate de glycérol) associé à un polymère cellulosique inerte, l’éthylcellulose. Dans un premier temps, les formulations composées de chlorhydrate de metformine et de corps gras selon un ratio 1:2 ont présenté des propriétés de flottaison satisfaisantes, caractérisées par un délai de flottaison immédiat, un temps total de flottaison supérieur à 12 heures et un maintien de l’intégrité structurale. Toutefois, indépendamment de la nature du corps gras utilisé, les profils de dissolution du principe actif dans le milieu acide (HCl 0,1 N) n’ont pas montré de prolongation significative de la libération. Cette observation a conduit à l’incorporation d’éthylcellulose afin de moduler la cinétique de dissolution. Les résultats de l’étude biopharmaceutique in vitro ont démontré que, contrairement aux formulations à base d’acide stéarique, l’association du dibéhénate de glycérol et de l’éthylcellulose à 20 % en présence d’un solvant permettait à la fois de préserver les propriétés de flottabilité et de prolonger significativement la libération du chlorhydrate de metformine. La formulation F9 a ainsi présenté un profil de libération prolongée, avec environ 80 % de principe actif libéré à la 7ᵉ heure et une dissolution complète au bout de 9 heures. L’analyse cinétique des données in vitro a montré que la libération du médicament suivait les modèles d’ordre zéro et de Korsmeyer–Peppas, indiquant un mécanisme non fickien contrôlé par des phénomènes combinés de diffusion et d’érosion. La comparaison des profils de dissolution de la formulation prometteuse F9 avec la spécialité de référence Glumetza®, selon la méthode indépendante basée sur les « fit factors » (facteur de différence f1 et facteur de similarité f2), a révélé une similarité entre les deux profils. Enfin, les études physicochimiques réalisées par spectroscopie infrarouge et analyse thermique différentielle n’ont mis en évidence aucune modification structurale du principe actif ni interaction entre le chlorhydrate de metformine et les excipients, confirmant la compatibilité de la formulation développée

Formulation et évaluation d’un gel buccal à base d’huile essentielle de l’arbre à thé pour le traitement des candidoses buccales

Les candidoses buccales constituent des infections opportunistes fréquemment rencontrées en pratique odontologique. Toutefois, l’émergence de mécanismes de résistance aux antifongiques de synthèse chez certaines espèces fongiques augmente le risque d’échec thérapeutique et favorise les récidives. Dans ce contexte, de nombreux patients se tournent vers des approches alternatives telles que la phytothérapie et l’aromathérapie. Certaines huiles essentielles, reconnues pour leurs puissantes propriétés antifongiques, représentent ainsi des candidats prometteurs dans la prise en charge des mycoses buccales. L’objectif principal de ce travail était de développer et d’évaluer un gel buccal à base d’huile essentielle destiné au traitement des candidoses orales. Dans un premier temps, l’activité antifongique de trois huiles essentielles — Melaleuca alternifolia, Eucalyptus globulus et Thymus vulgaris (chémotype géraniol) — a été évaluée par la détermination de la concentration minimale inhibitrice (CMI) vis-à-vis des espèces du genre Candida, selon la méthode de dilution en milieu solide. Les résultats ont mis en évidence l’activité anti-candidosique la plus marquée pour l’huile essentielle de Melaleuca alternifolia, qui a donc été retenue pour la formulation du gel buccal antifongique. Dans un second temps, l’étude du comportement rhéologique de six agents gélifiants a permis de sélectionner les polymères les plus adaptés ainsi que leurs concentrations optimales. Trois dérivés cellulosiques ont été retenus comme agents gélifiants : la carboxyméthylcellulose sodique (CMC Na) à 2 %, l’hydroxypropylméthylcellulose (HPMC 4000) à 4 % et l’hydroxyéthylcellulose (HEC) à 6 %. Trois formulations ont ainsi été élaborées : F1 (CMC Na), F2 (HPMC 4000) et F3 (HEC). Ces gels ont été évalués en termes de caractéristiques physiques, de teneur en huile essentielle, d’activité antifongique in vitro et de stabilité (conditions accélérées et en temps réel). Les résultats obtenus ont montré que la formulation F3 présentait les propriétés organoleptiques et physicochimiques les plus satisfaisantes, une teneur élevée en substance active ainsi qu’une activité antifongique supérieure contre Candida albicans. L’étude de stabilité a confirmé la stabilité physicochimique de cette formulation pendant trois mois, aussi bien à température ambiante qu’à 40 °C.

Formulation d'un véhicule de suspension pour préparations pédiatriques extemporanées

Le nombre restreint de formulations pharmaceutiques spécifiquement destinées à la population pédiatrique a conduit les pharmaciens à adapter les spécialités commercialisées sous forme de préparations extemporanées, mieux adaptées aux besoins des jeunes patients. Toutefois, les véhicules suspensifs actuellement disponibles sur le marché ne sont pas toujours conçus pour un usage pédiatrique et peuvent contenir des excipients susceptibles de présenter des risques. Dans ce cadre, l’analyse qualitative du véhicule suspensif de référence Ora-Sweet® SF a mis en évidence la présence d’excipients à effet notoire, notamment les parabènes, pouvant induire chez les nouveau-nés des réactions allergiques cutanéomuqueuses ainsi que des effets œstrogéniques potentiels. Afin d’améliorer la sécurité d’emploi, deux nouveaux véhicules suspensifs prêts à l’emploi ont été développés : l’un tamponné à pH acide et l’autre à pH alcalin. Ces formulations ont été conçues pour répondre à plusieurs critères essentiels, à savoir la stabilité, la sécurité d’utilisation et la facilité de remise en suspension des principes actifs incorporés. Plusieurs paramètres de formulation ont été étudiés. L’influence de la nature de l’édulcorant (sorbitol, fructose, saccharose) sur l’osmolalité, déterminante pour la tolérance gastrique, a été évaluée. La sélection de l’agent épaississant a porté sur l’hypromellose (grades de viscosité 4 000, 15 000 et 100 000 cPs) ainsi que sur la gomme xanthane, en tenant compte de leur nature et de leur concentration. L’effet de la concentration de l’arôme fraise sur la palatabilité, conditionnant l’acceptabilité pédiatrique, a également été étudié. La stabilité des suspensions extemporanées préparées à partir de comprimés de Furosémide (1 mg/mL) dans le nouveau véhicule alcalin et de Tadalafil (0,1 mg/mL) dans le nouveau véhicule acide, ainsi que dans le véhicule commercial Ora-Sweet® SF, a été évaluée à température ambiante pendant trois mois et durant dix jours après ouverture. Les résultats ont montré que les trois formulations présentent des caractéristiques organoleptiques satisfaisantes et un pH stable tout au long de l’étude. Le dosage spectrophotométrique des principes actifs, réalisé aux longueurs d’onde maximales d’absorption de 274 nm pour le furosémide et 284 nm pour le tadalafil, a confirmé la stabilité des suspensions pendant 30 jours, les variations de concentration ne dépassant pas 5 % de la teneur initiale. L’étude microbiologique n’a révélé aucune contamination bactérienne ou fongique des flacons entamés, et la présence d’Escherichia coli n’a jamais été détectée durant la période d’évaluation. Ainsi, le développement de véhicules suspensifs adaptés aux préparations extemporanées s’inscrit dans une démarche globale d’amélioration de la qualité, de la sécurité et de la pertinence thérapeutique des traitements administrés en pédiatrie.

Adaptation posologique en pédiatrie : sirop de captopril 

Le Captopril constitue un traitement antihypertenseur de première intention chez l’enfant en raison de son efficacité et de sa bonne tolérance. Toutefois, les spécialités pharmaceutiques disponibles sur le marché ne sont pas adaptées à l’usage pédiatrique, ce qui contraint le pharmacien hospitalier à préparer de multiples séries de gélules afin de répondre aux prescriptions individualisées des pédiatres. La préparation de ces formes gélules s’avère chronophage et contraignante, notamment en raison de la diversité des dosages nécessaires lors des ajustements posologiques. De plus, cette forme pharmaceutique peut poser des difficultés d’administration chez les jeunes enfants. Afin de surmonter ces limitations, une préparation hospitalière de captopril sous forme de sirop buvable a été développée. La stabilité chimique de la formulation a été évaluée par une méthode de spectrophotométrie UV-Visible. La stabilité physique a été étudiée à travers l’analyse des caractères organoleptiques et la mesure du pH. L’évaluation de la stabilité microbiologique a été réalisée conformément aux recommandations de la Pharmacopée Européenne. Cette démarche a permis de mettre au point un sirop de captopril dosé à 1 mg/mL. Les résultats ont démontré une stabilité physicochimique et microbiologique satisfaisante pendant une durée de 28 jours, lorsqu’il est conservé à une température de 5 °C ± 3 °C. Cette préparation hospitalière offre ainsi la possibilité de produire un ou plusieurs lots à l’avance, permettant une meilleure réactivité face aux demandes des services de pédiatrie.

Formulation d’une crème antimicrobienne à base d’huile essentielle de thym

L’utilisation excessive des agents antibactériens et antifongiques de synthèse, tant en thérapeutique humaine qu’en élevage animal, a favorisé l’émergence et la dissémination de souches microbiennes résistantes. Face à cette problématique majeure de santé publique, l’exploration des plantes médicinales constitue une alternative prometteuse, fondée sur la valorisation de composés naturels à activité biologique reconnue. Dans ce contexte, notre travail a consisté à élaborer et développer une forme galénique semi-solide destinée à une application cutanée, sous forme de crème incorporant un principe actif naturel doté de propriétés antimicrobiennes. L’huile essentielle de Thymus vulgaris (T. vulgaris), reconnue pour son large spectre d’activité anti-infectieuse, a été sélectionnée comme agent actif. La mise au point de la formulation a conduit au développement d’une crème hydrophile, en s’appuyant sur la détermination du HLB critique nécessaire à la stabilisation de l’émulsion. L’acide stéarique a été utilisé comme agent améliorant la consistance et les caractéristiques organoleptiques du produit final. Les paramètres physicochimiques évalués ainsi que l’étude de l’activité antimicrobienne réalisée in vitro ont montré des résultats satisfaisants. Toutefois, une évaluation in vivo chez des patients présentant diverses infections cutanées demeure indispensable afin de confirmer l’efficacité thérapeutique et la tolérance de la formulation développée.